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Malignes Melanom – neue Daten und Konzepte zur Nachsorge
Deutsches Ärzteblatt 28/29, Ausgabe vom 17.07.2006, Seite A-1579-1583 / B-1501 / C-1409
MEDIZIN

Zusammenfassung
Nachsorgeuntersuchungen werden beim malignen Melanom der Haut durchgeführt, um die Entwicklung von Zweitmelanomen und von Tumorrezidiven frühzeitig zu erkennen. Die Früherkennung der Rezidive ist für die Patienten prognoserelevant. Mit einem strukturierten Vorgehen werden mehr als 80 Prozent der Rezidive primär in Nachsorgeuntersuchungen erkannt. Die meisten Rezidive werden bei der körperlichen Untersuchung gefunden. Ein sensitives Verfahren ist zudem die Lymphknotensonographie. Sie ermöglicht die Früherkennung lokoregionärer Rezidive, bevor diese tastbar werden. Auf die Anwendung weiterer bildgebender Verfahren kann bei Primärtumoren verzichtet werden. Im Vergleich zu bisherigen Empfehlungen kann der Umfang der Untersuchungen in den Stadien des Primärtumors und besonders bei Melanomen mit weniger als 1 mm Tumordicke deutlich reduziert werden. Dadurch können erhebliche Kosten eingespart werden, ohne das Risiko für die Patienten wesentlich zu erhöhen.

Schlüsselwörter: malignes Melanom, Hautkrebs, Krebsnachsorge, Röntgendiagnostik, Blutanalyse

Summary
Malignant Melanoma – New Data and Concepts for Follow-Up
In cutaneous melanoma follow-up examinations are performed in order to detect development of second melanomas or tumor recurrences early. This detection of recurrences has prognostic impact for the patients. More than 80 per cent of all recurrences are primarily detected during follow-up examinations when a structured schedule is applied. Physical examination reveals most of the recurrences. Lymph node ultrasound is a sensitive examination method which enables early detection of locoregional relapses before they become palpable. Application of further imaging techniques can be dismissed in primary tumours. In comparison to previous recommendations the kind and frequency of technical examinations can be reduced clearly in primary melanomas and particularly in those with a tumour thickness of less than 1 mm. This helps to reduce the cost of follow-up examinations without increased risk for the patients.

Key words: malignant melanoma, skin cancer, cancer follow-up, radiological diagnosis, blood analysis

Die Inzidenz des malignen Melanoms stieg in Deutschland seit dem Beginn der 70er- bis in das Jahr 2005 von 7/10 Fällen auf 274/311 Fälle pro 100 000 Einwohner (Grafik 1) und Jahr an (7), gleichzeitig verbesserte sich aber die Frühdiagnose (8). Die mediane vertikale Eindringtiefe der malignen Melanome (Tumordicke nach Breslow) sank von > 1,5 mm auf 0,8 mm ab. Die Prognose hat sich somit deutlich verbessert und damit hat gleichzeitig der Anteil der Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko bei der Diagnose eines malignen Melanoms erheblich zugenommen (9).
Anforderungen an die Nachsorge
Die Nachsorge des Melanoms wird in Deutschland überwiegend von dermatologischen Kliniken in Nachsorgesprechstunden durchgeführt. Von der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft wird seit 1994 ein Schema empfohlen, in dem Nachsorgeuntersuchungen während der ersten fünf Jahre alle drei Monate, danach bis zum zehnten Jahr alle sechs Monate vorgenommen werden sollen (16). Eine Ausbreitungsdiagnostik mit bildgebenden Verfahren wurde einmal jährlich empfohlen. Angesichts stark zunehmender Patientenzahlen sahen sich viele Zentren kaum noch in der Lage, diese umfangreichen Untersuchungen durchzuführen. Zum Teil wurden kooperative Modelle zwischen Klinik und Praxis etabliert, in denen ein Teil der Untersuchungen in die Praxis verlegt wurde. Andererseits wurde auch in Anbetracht enger werdender ökonomischer Resourcen die Frage gestellt, ob die Nachsorgeuntersuchungen bei allen Patienten mit malignem Melanom in diesem Umfang tatsächlich sinnvoll sind.
Inzwischen liegen zwei neuere empirische Untersuchungen zur Nachsorge des Melanoms vor. Am Universitätsklinikum Mannheim wurde eine retrospektive Untersuchung bei 661 Melanompatienten zu den Ergebnissen der Nachsorge durchgeführt (12). Das Zentralregister Malignes Melanom führte 1996 bis 1998 in Tübingen eine prospektive Studie zu den Ergebnissen der Nachsorge bei 2 000 Patienten durch, die Ergebnisse dieser Untersuchung, einschließlich des Einflusses auf Überlebenswahrscheinlichkeiten, liegen jetzt ebenfalls vor (10). Im Folgenden werden diese Daten im Zusammenhang mit der Literatur und verschiedenen Empfehlungen zu Nachsorgestrategien diskutiert, um empirisch besser abgesicherte Empfehlungen zur Nachsorge zu formulieren.
Früherkennung von Zweitmelanomen und Rezidiven
Die Erkennung von Zweitmelanomen und ihre frühzeitige Behandlung ist ein wichtiges Ziel der Nachsorge. Bis zu zehn Prozent der Patienten entwickeln Zweitmelanome. Diese können in der Regel mittels Inspektion so frühzeitig erkannt werden, dass eine Verschlechterung der Prognose der vorbestehenden Melanomerkrankung nicht eintritt. Dafür sind Nachuntersuchungen in sechs- bis zwölfmonatlichen Abständen ausreichend. Eine Metastasierung des Melanoms manifestiert sich in circa 70 Prozent der Fälle zunächst lokoregionär als Satelliten-Intransitmetastasen oder in Form regionärer Lymphknotenmetastasen. Bei circa 30 Prozent der Patienten tritt die Metastasierung primär in Form einer Fernmetastasierung auf (13). Circa 85 Prozent der Rezidive ereignen sich in den ersten fünf Jahren nach Primärtumorexzision (Grafik 2).
Bei lokoregionärer Metastasierung ist das Ausmaß des metastatischen Befalls zum Zeitpunkt der Diagnose entscheidend für die langfristige Prognose. Dies ist gut belegt für die Metastasierung in die regionären Lymphknoten (6, 7, 14). Je nach Zahl der befallenen Lymphknoten und nach dem Durchmesser des größten befallenen Lymphknotens variiert die 10-Jahres-Überlebensrate zwischen < 20 und > 40 Prozent. Das Tumorvolumen und die Zahl der regionären Tumorabsiedlungen in Lymphknoten korrelieren offenbar mit dem Risiko der Fernmetastasierung. Die frühzeitige Erkennung einer lokoregionären Metastasierung ist daher für den Patienten sehr relevant und hat nach gegenwärtigem Kenntnisstand für seine Prognose eine größere Bedeutung als jede gegenwärtig zur Verfügung stehende adjuvante Therapie. Weniger klar ist die prognostische Relevanz für die Früherkennung der Fernmetastasierung. Von dieser Früherkennung profitieren möglicherweise nur die Patienten, bei denen in der frühen Phase eine komplette operative Entfernung der Metastasen möglich ist (11, 17). Dies sind circa zehn Prozent aller Patienten mit Fernmetastasierung. Eine retrospektive Analyse bei 442 Patienten mit Fernmetastasierung zeigte, dass die vollständige operative Entfernung der Metastasen das einzige therapeutische Verfahren war, das mit einer signifikanten Lebensverlängerung einher ging. (5) Eine deutliche Verbesserung der Prognose durch die operative Entfernung von Metastasen konnte vor allem bei Patienten mit Lungenmetastasen (21) und Hirnmetastasen (23) gezeigt werden, aber auch die operative Behandlung von Lymphknotenfernmetastasen und intraabdominalen Metastasen kann für den Patienten vorteilhaft sein. (15) Dieses gilt umso mehr, da beim malignen Melanom derzeit keine systemischen medikamentösen Therapien zur Verfügung stehen, für die eine Lebensverlängerung gesichert ist. Allerdings ist anzumerken, dass prospektive Untersuchungen fehlen, die diese Lebensverlängerung durch Tumorchirurgie belegen.
Nachsorgestrategien beim Melanom
In verschiedenen Ländern werden unterschiedliche Nachsorgestrategien beim Melanom empfohlen. Es gibt zwischen Ländern und auch zwischen Experten eine große Variationsbreite. Während in Deutschland und der Schweiz (16, 20) regelmäßige engmaschige Untersuchungen unter Einschluss technischer Untersuchungen empfohlen wurden, werden in Frankreich und in den Niederlanden nur klinische Untersuchungen vorgeschlagen, ohne dass eine Ausbreitungsdiagnostik mit bildgebenden Verfahren in der Nachsorge vorgenommen wird (1, 2, 19). In den USA gibt es keine Empfehlungen für die Nachsorge des Melanoms, und
eine Befragung unter Experten zeigte erhebliche Unterschiede in der Nachsorgestrategie, wobei auch in den USA bei Patienten mit höherer Tumordicke im Rahmen der Nachsorge häufig eine Ausbreitungsdiagnostik mit bildgebenden Verfahren vorgenommen wurde (18). Für die verschiedenen Empfehlungen zur Nachsorgestrategie besteht das Dilemma, dass bisher nur wenige empirische Auswertungen zu den Ergebnissen von Nachsorgeuntersuchungen vorliegen. Diese sind in der Regel retrospektiv, und es ist zumeist nicht erkennbar, wie konsequent die Untersuchungen durchgeführt wurden. In nahezu allen untersuchten Arbeiten wurden 50 Prozent oder mehr der Rezidive zuerst von den Patienten selbst erkannt. Die prospektive Nachsorgestudie in Deutschland zeigte, dass bei strukturiertem Vorgehen mehr als 80 Prozent der Rezidive primär in Nachsorgeuntersuchungen gefunden werden (Tabelle 1).
Stellenwert technischer Untersuchungen zur Erkennung von Metastasen
Alle Studien zu den Ergebnissen von Nachsorgeuntersuchungen stimmen darin überein, dass Anamnese und klinische Untersuchungen den wichtigsten Stellenwert für die Erkennung von Tumorrezidiven haben. Einige retrospektive Studien beschäftigten sich mit dem Stellenwert von Röntgen-Thorax-Untersuchung und Abdomen-Sonographie. Diese Untersuchungen kamen zu dem Ergebnis, dass nur circa fünf bis sechs Prozent aller Rezidive durch diese apparativen Untersuchungen entdeckt werden und dass der Aufwand in einem ungünstigen Verhältnis zu diesen Detektionsraten steht (3, 4, 22).
Insbesondere bei Patienten mit geringer Tumordicke und niedrigem Rezidivrisiko ist der Einsatz bildgebender Verfahren neu zu überdenken. So traten innerhalb einer zweijährigen Nachbeobachtungszeit bei nur 0,4 Prozent der Patienten mit dünnen Melanomen Rezidive auf, von denen die meistens bereits durch die körperliche Untersuchung erkannt wurden (Tabelle 2). Insbesondere Nachsorgeuntersuchungen mit Thorax-Röntgen und Abdomen-Sonographie haben nur eine sehr geringe Detektionsrate in den Stadien des Primärtumors (Tabelle 3).
Auch die Untersuchung von Hofmann et al. (12) zeigte, dass die Detektionsraten von Metastasen durch Röntgen-Thorax-Untersuchungen bei fünf bis sieben Prozent aller Diagnosen lagen und durch die Abdomen-Sonographie nur bei ein bis zwei Prozent (12). Demgegenüber steht eine relativ hohe Rate falschpositiver Befunde, die zu weiteren diagnostischen Abklärungen und Untersuchungen führten. Die Kosten für diese bildgebenden Untersuchungen, die für die Erkennung eines einzelnen Rezidivs entstehen, betragen zwischen 2 300 und 36 000 Euro.
Etwas günstiger war die Detektionsrate einer Metastasierung durch die Lymphknotensonographie, die bei 10 bis 13 Prozent lag. Aber auch hier lagen die Kosten in einer ähnlichen Größenordnung. Da die Detektionsraten bei dünnen Melanomen mit niedrigem Rezidivrisiko besonders klein sind, sind hier auch die Kosten für die Ausbreitungsdiagnostik mit bildgebenden Verfahren besonders hoch. Bei Tumoren mit einer Tumordicke < 0,75 mm betrugen die Kosten pro gefundener Metastasierung 35 900 Euro, dagegen waren sie bei dickeren Tumoren deutlich geringer (Tumordicke 1,51 bis 4 mm 3 331 Euro. Tumoren > 4 mm 2 326 Euro) (Tabelle 4).
Über den diagnostischen Wert von Blutuntersuchungen im Rahmen der Nachsorge gibt es bisher erst wenige Daten. Immerhin wurden bei 16 Prozent aller Patienten mit Rezidiven erhöhte Werte der LDH und bei 12 Prozent erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase gefunden (Unterschied hochsignifikant zu Patienten ohne Metastasierung). Bei nahezu 50 Prozent aller Patienten mit sich entwickelnder Fernmetastasierung lag eine Erhöhung des Tumormarker-Proteins S-100 vor (10). Zur Wirtschaftlichkeit dieser Untersuchungen gibt es bisher keine Studien.
Tübinger Nachsorgestudie
In dieser prospektiven Studie an der Universitäts-Hautklinik Tübingen wurden die Ergebnisse aller Nachsorgeuntersuchungen bei 2 000 Patienten über einen Zeitraum von zwei Jahren dokumentiert und ausgewertet (10). Die Nachsorgeuntersuchungen fanden abwechselnd in der Klinik und in der Praxis nach einem kooperativen Schema statt. Bestandteile dieses Schemas waren die Kontrolle der Einhaltung der vereinbarten Termine und gegebenenfalls schriftliche Nachfragen bei den Patienten und die Information der beteiligten Ärzte mit standardisierten Formularen über die Ergebnisse der Nachsorgeuntersuchungen. Es wurden 3 800 klinische Untersuchungen,
3 000 Blutuntersuchungen, 9 400 Untersuchungen mit bildgebenden Verfahren bei 2 008 Patienten ausgewertet. In diesem Zeitraum wurden 233 Tumorrezidive bei 112 Patienten diagnostiziert. 84 Prozent aller Rezidive wurden während der Nachsorgeuntersuchung erstmalig entdeckt. Nur in 17 Prozent aller Fälle kam der erste Hinweis auf das sich entwickelnde Rezidiv vom Patienten selbst. Diese Zahlen unterscheiden sich deutlich von denen aus retrospektiven Studien, in denen 50 Prozent und mehr aller Rezidive zuerst von den Patienten erkannt wurden. Auch in dieser Studie wurde circa die Hälfte aller Rezidive durch Anamnese und klinische Untersuchung gefunden. In der Nachsorge primärer Tumoren sowie bei lokoregionärer Tumorausbreitung hatte die Lymphknotensonographie einen wichtigen Stellenwert und ermöglichte die Erkennung von etwa 20 Prozent aller Rezidive. Nur vergleichsweise sehr wenige Rezidive wurden mit Rönten-Thorax-Untersuchungen und Abdomen-Sonographie in den Stadien des Primärtumors entdeckt.
Metastasen mit bis zu 2 cm Durchmesser und der Option zur R0-Resektion wurden als „früh erkannt“, größere Metastasen oder solche mit fehlender Option zur R0-Resektion als „spät erkannt“ klassifiziert. Etwa 50 Prozent aller Rezidive konnten unter diesem engmaschigen Nachsorgeschema als „früh erkannt“ eingeordnet werden. Patienten, deren Rezidive als „früh erkannt“ klassifiziert wurden, hatten hinsichtlich des gesamten Überlebens einen hochsignifikanten Vorteil gegenüber der „spät erkannten“ Gruppe (Grafik 3). Diese Daten unterstreichen eindrucksvoll die Bedeutung der frühen Erkennung von Rezidiven für die Überlebensprognose der Patienten.
Empfehlungen zum Nachsorgeschema
Die Empfehlungen zur Nachsorge des malignen Melanoms basieren auf folgenden Prämissen (Tabelle 5):
- Für dünne Melanome mit niedrigem Rezidivrisiko (bis 1 mm Tumordicke, Stadium IA) kann auf bildgebende Diagnostik und Blutdiagnostik verzichtet werden. Hier werden sechsmonatige Untersuchungsintervalle in den ersten fünf Jahren für ausreichend angesehen. Die Nachsorgeuntersuchungen sollten hauptsächlich beim niedergelassenen Hautarzt durchgeführt werden. Da zwei Drittel aller Melanompatienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose im Stadium IA eingeordnet werden, wird durch die Verschiebung zum niedergelassenen Hautarzt in den Kliniken eine wesentliche Entlastung erreicht. Die Kliniken konzentrieren sich auf die Patienten mit höherem Risiko.
- Der Einsatz von bildgebenden Untersuchungen und Blutuntersuchungen soll risikoadaptiert vorgenommen werden. Röntgen-Thorax-Untersuchungen und Abdomen-Sonographie-Untersuchungen (oder CT) werden in der regulären Nachsorge erst ab dem Stadium der lokoregionären Metastasierung empfohlen. Lymphknotensonographien und Blutuntersuchungen unter Einschluss des Tumormarker-Proteins S-100 werden auch bei Primärtumoren ab 1 mm Tumordicke empfohlen.
- Eine eingehende Aufklärung der Patienten über die Möglichkeiten selbst frühzeitig Rezidive zu erkennen, sollte Bestandteil jeder Nachsorgeaufklärung sein. Es wird empfohlen, dazu auch Broschüren zu verwenden.
- Im Stadium der lokoregionären Metastasierung kann es sinnvoll sein, die Nachsorgeuntersuchungen zu intensivieren.
- Eine prospektive Überprüfung von Nachsorgeschemata ist notwendig, um evidenzbasierte Empfehlungen zu verbessern


Wenn ich dir die Graphik1 auch noch malen soll, dann hab ich heute keine Lust mehr und mein Scanner hat den Geist aufgegeben, sonst hätt ich sie dir gemailt, aber heut hab ich keinen Bock mehr, wenn´d morgen nochmal online gehst, kriegst auch die noxch J.