Einnistungsversagen?

Liebe TraumGold82, Ihre Frage ist ausgesprochen berechtigt – und nach vier Transfers morphologisch sehr guter Blastozysten würde auch ich nicht einfach nur sagen: „Versuchen Sie es noch einmal.“ Ich würde mir Ihre Behandlung jetzt noch einmal sehr systematisch anschauen. Zunächst aber zu Ihrer wichtigsten Frage: Ja, es ist tatsächlich möglich, dass vier sehr gut aussehende Blastozysten genetisch nicht entwicklungsfähig waren. Das Grading 4AA oder 4AB beschreibt ausschließlich das morphologische Erscheinungsbild der Blastozyste: ihren Expansionsgrad sowie die Qualität der inneren Zellmasse und des Trophektoderms. Es sagt uns dagegen nicht zuverlässig, ob der Embryo chromosomal unauffällig – also euploid – ist. Das ist ein ganz entscheidender Unterschied. Wie häufig sind mit 36 Jahren chromosomal auffällige Blastozysten? Mit zunehmendem Alter der Eizelle nimmt der Anteil chromosomal auffälliger Embryonen deutlich zu. Bei Frauen um 35–37 Jahre kann man – je nach untersuchtem Kollektiv und Labor – grob davon ausgehen, dass etwa die Hälfte, teilweise auch mehr, der Blastozysten chromosomal auffällig sein kann. Ein schönes 4AA unter dem Mikroskop bedeutet deshalb leider keineswegs automatisch einen genetisch gesunden Embryo. Ein Beispiel macht das vielleicht verständlicher: Nehmen wir rein rechnerisch an, eine Blastozyste hätte in Ihrem Alter eine Wahrscheinlichkeit von etwa 50 % für einen normalen Chromosomensatz. Dann läge die Wahrscheinlichkeit dafür, dass vier Blastozysten hintereinander alle chromosomal auffällig sind, bei 0,5 × 0,5 × 0,5 × 0,5 = 6,25 %. Das wäre also sicherlich Pech – aber keineswegs ein Ereignis, das praktisch nicht vorkommen kann. Und selbst eine chromosomal normale Blastozyste implantiert nicht zu 100 %. Nach Transfer einer nach PGT-A als euploid eingestuften Blastozyste liegen Implantations- bzw. Schwangerschaftsraten in vielen guten Programmen in einer Größenordnung von ungefähr 50–60 % oder darüber. Auch ein genetisch unauffälliger Embryo besitzt also keine Implantationsgarantie. Deshalb kann man aus vier negativen Transfers leider nicht rückwärts schließen, dass bei Ihnen zwangsläufig eine Störung der Gebärmutter oder des Immunsystems vorliegen muss. Sind vier erfolglose Transfers trotzdem ungewöhnlich? Ja – und genau deshalb würde ich jetzt genauer hinschauen. Wenn wir beispielsweise hypothetisch eine Implantationswahrscheinlichkeit von nur 40 % pro guter, ungetesteter Blastozyste annehmen, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass vier Transfers hintereinander negativ bleiben: 0,6⁴ = 12,96 %. Bei angenommenen 50 % Implantationswahrscheinlichkeit wären es: 0,5⁴ = 6,25 %. Mit anderen Worten: Vier negative Transfers können statistisch durchaus auftreten, obwohl grundsätzlich alles in Ordnung ist. Sie werden aber zunehmend ungewöhnlich. Genau diesen Gedanken verfolgt inzwischen auch die Europäische Gesellschaft für Reproduktionsmedizin ESHRE bei der Definition des sogenannten Recurrent Implantation Failure (RIF). Man sollte heute nicht mehr starr sagen: „Nach drei Transfers hat eine Patientin RIF.“ Stattdessen soll berücksichtigt werden, welche individuelle kumulative Schwangerschaftswahrscheinlichkeit aufgrund von Alter, Embryonalstadium und Anzahl der bisherigen Transfers eigentlich zu erwarten gewesen wäre. Nach vier Transfers guter Blastozysten bei einer 36-jährigen Frau halte ich es deshalb durchaus für gerechtfertigt, von einer Situation zu sprechen, die eine strukturierte Abklärung eines möglichen wiederholten Implantationsversagens rechtfertigt. Das bedeutet aber ausdrücklich nicht, dass bei Ihnen eine Erkrankung gefunden werden muss. Was würde ich jetzt konkret überprüfen? Sie haben erfreulicherweise schon einiges untersuchen lassen. Deshalb würde ich nicht wahllos weitere Spezialuntersuchungen hinzufügen, sondern zunächst die gesamte Behandlung rekonstruieren. Besonders interessieren würden mich: 1. Embryologie Wie entwickelten sich die Embryonen genau? Waren es Tag-5- oder Tag-6-Blastozysten? Wie war die Befruchtung? Gab es Auffälligkeiten in der Entwicklung? Wie viele Eizellen waren tatsächlich reif? Dass aus sechs befruchteten Eizellen vier sehr gute Blastozysten entstanden sind, ist zunächst sogar ein sehr schönes embryologisches Ergebnis. 2. Gebärmutter und Endometrium Eine Gebärmutterspiegelung wurde bereits durchgeführt. Zusätzlich würde ich mir im Ultraschall die Gebärmutter noch einmal sehr sorgfältig ansehen: Gibt es Hinweise auf Adenomyose oder Endometriose? Myome? Polypen? Narben? Eine auffällige Gebärmutterform? Wie dick und wie strukturiert war das Endometrium jeweils vor dem Transfer? Und ganz wichtig: Gibt es möglicherweise eine Hydrosalpinx, also einen flüssigkeitsgefüllten Eileiter? Diese kann die Implantationswahrscheinlichkeit erheblich beeinträchtigen. 3. Transfertechnik Auch das wird manchmal unterschätzt. Waren die Transfers technisch unkompliziert? Wo wurde der Embryo abgelegt? Gab es Blut oder Schleim am Katheter? Musste mehrfach sondiert werden? Vier negative Transfers sind für mich durchaus ein Anlass, auch die Transferprotokolle noch einmal anzuschauen. 4. Progesteron und Timing Bei Kryotransfers würde ich sehr genau wissen wollen, wie der Zyklus vorbereitet wurde und wie lange vor dem Transfer Progesteron gegeben wurde. Insbesondere bei hormonell substituierten Kryozyklen kann auch die Höhe des Progesteronspiegels eine Rolle spielen. Hier würde ich deshalb nicht nur fragen: „Haben Sie Progesteron bekommen?“ sondern: Wann wurde begonnen, in welcher Dosierung, über welchen Applikationsweg und wie hoch war der Progesteronspiegel rund um den Transfer? 5. Chronische Endometritis Die Untersuchung auf Plasmazellen haben Sie bereits durchführen lassen. Das ist in Ihrer Situation grundsätzlich interessant. Entscheidend wäre für mich, wann und mit welcher Methode untersucht wurde und ob wirklich kein Hinweis auf eine chronische Endometritis bestand. 6. Mikrobiom Auch das haben Sie bereits untersuchen lassen. Hier muss man allerdings wissenschaftlich etwas vorsichtig sein: Das endometriale Mikrobiom ist ein interessantes Forschungsgebiet, aber die Evidenz dafür, dass routinemäßige Mikrobiomtests und darauf basierende Behandlungen die Lebendgeburtenrate verbessern, ist bislang nicht ausreichend gesichert. Was ist mit den Killerzellen? Hier würde ich ebenfalls etwas Zurückhaltung empfehlen. Uterine natürliche Killerzellen haben physiologisch eine wichtige Funktion bei Implantation und Plazentation. „Viele Killerzellen“ bedeuten deshalb nicht automatisch „zu viel Immunabwehr gegen den Embryo“. Die ESHRE empfiehlt derzeit weder die routinemäßige Untersuchung peripherer noch uteriner NK-Zellen zur Abklärung eines Implantationsversagens, weil Messmethoden, Grenzwerte und vor allem daraus abzuleitende Therapien bislang nicht ausreichend standardisiert sind. Dass bei Ihnen die Killerzellen leicht erhöht waren, beweist deshalb keineswegs, dass dies die Ursache Ihrer vier negativen Transfers war. Auch Kortison oder Infusionstherapien sind in dieser Situation keine Garantie für eine Verbesserung der Implantation. ERA bzw. Implantationsfenster? Nach vier erfolglosen Blastozystentransfers kann man auch über die Frage der endometrialen Rezeptivität und eines möglicherweise verschobenen Implantationsfensters sprechen. Ich würde einen ERA-Test allerdings nicht automatisch durchführen. Die bisherige wissenschaftliche Datenlage konnte nicht überzeugend zeigen, dass ein routinemäßig durchgeführtes Rezeptivitätstesting mit anschließend personalisiertem Embryotransfer die Lebendgeburtenrate zuverlässig erhöht. In einer besonderen Situation wie Ihrer kann man darüber diskutieren – aber ich würde Ihnen vorher sehr klar erklären, was wir wissenschaftlich wissen und was noch nicht bewiesen ist. Und PGT-A? Ihre Frage nach der genetischen Qualität der vier Blastozysten führt natürlich unmittelbar zum PGT-A, also zur Untersuchung von Blastozysten auf numerische Chromosomenveränderungen. Biologisch ist der Gedanke nachvollziehbar: Wenn ein wesentlicher Teil der Implantationsversager durch Aneuploidien verursacht wird, könnte man durch Auswahl euploider Embryonen unnötige Transfers vermeiden. Aber auch hier muss man differenzieren. PGT-A kann die Auswahl des Embryos für einen einzelnen Transfer verbessern und insbesondere bei zunehmendem mütterlichem Alter an Bedeutung gewinnen. Es ist jedoch nicht bewiesen, dass PGT-A bei jeder Patientin die kumulative Lebendgeburtenrate aus einer Eizellentnahme erhöht. Und in Deutschland ist PGT-A rechtlich wesentlich restriktiver zu beurteilen als in vielen anderen Ländern und nicht einfach als routinemäßiges Embryonenscreening verfügbar. Was bedeutet das alles für Sie? Ich sehe bei Ihnen zunächst einmal auch etwas ausgesprochen Positives: 11 Eizellen → 6 Befruchtungen → 4 Blastozysten → 4AA/4AB. Das ist embryologisch keineswegs ein schlechtes Ergebnis – im Gegenteil. Dass daraus bislang keine Schwangerschaft entstanden ist, ist enttäuschend und nach vier Transfers sicherlich Anlass, genauer hinzuschauen. Ich würde daraus aber noch keinesfalls ableiten: „Mit meinen Embryonen stimmt grundsätzlich etwas nicht.“ oder „Meine Gebärmutter kann keine Embryonen aufnehmen.“ Beides lässt sich aus Ihrer bisherigen Geschichte nicht beweisen. Am sinnvollsten wäre meines Erachtens deshalb, vor der nächsten IVF nicht einfach immer mehr Untersuchungen durchzuführen, sondern einmal sämtliche bisherigen Unterlagen nebeneinanderzulegen: Stimulationsprotokoll, Embryologieprotokolle, Tag und Grading jeder Blastozyste, Transferberichte, Ultraschallbilder und Endometriumdicke, Hormonwerte einschließlich Progesteron, Gebärmutterspiegelung, Histologie und Plasmazellen, Mikrobiombefund und die bisherige immunologische Diagnostik. Dann würde ich versuchen herauszufinden, ob sich irgendwo ein wiederkehrendes Muster erkennen lässt. Meine wichtigste Botschaft an Sie wäre aber: Vier negative Transfers sind ungewöhnlich und rechtfertigen eine gründliche Analyse – sie bedeuten mit 36 Jahren aber noch lange nicht, dass Ihre Chancen schlecht sind. Vielleicht findet man tatsächlich einen optimierbaren Faktor. Vielleicht waren einzelne oder sogar mehrere dieser wunderschönen 4AA-/4AB-Blastozysten chromosomal nicht entwicklungsfähig. Und vielleicht war es am Ende tatsächlich einfach eine ausgesprochen unglückliche statistische Serie. Genau diese drei Möglichkeiten sollte man jetzt sauber voneinander trennen – bevor man Ihnen weitere aufwendige Untersuchungen oder Therapien empfiehlt. Herzliche Grüße und alles Gute Ihr Dr. Gagsteiger